Năm 1700, Thống suất Nguyễn Hữu Cảnh đã cho đình binh (trú quân) tại tả ngạn sông Hậu (cồn Cây Sao, sau được gọi là Cù lao Ông Chưởng), trước khi qua sông Tiền, trút hơi thở cuối cùng tại Sầm Giang (Rạch Gầm, Mỹ Tho) vào năm đó. Số quân sĩ của Nguyễn Hữu Cảnh là những người Việt mang từ miền Trung vào, họ bắt đầu châm rễ tại những vùng đất mới, trong số đó có vùng Chợ Thủ [3].

Cũng theo Sơn Nam, thì Chợ Thủ là một vị trí chiến lược. Nó cùng với đạo Hùng Ngự (nay là Hồng Ngự) và Tân Châu là 3 cứ điểm quan trọng để coi giữ vùng Cù lao Giêng, lỵ sở của đạo Tân Châu [4]. Nhờ có đồn (thủ) từ xưa, nên nơi đây phát triển sớm hơn Chợ Mới (gọi Mới là vì mới thành lập sau khi Pháp đến). Và nhờ có gỗ súc từ Campuchia đưa về trạm kiểm lâm Tân Châu với chi phí tương đối nhẹ, cộng với tay nghề khéo léo, khiến Chợ Thủ phát triển ngành mộc, đủ sức cạnh tranh với hàng mộc từ Lái Thiêu (Bình Dương) và Biên Hòa đưa xuống [5]. Bên cạnh nghề mộc, theo Nguyễn Liên Phong, thì người dân ở đây còn thành thạo nghề ươm dệt (xem phần thơ ca).

Và cũng vì có vị trí chiến lược, mà nơi đây đã xảy ra một trận thủy chiến (hỏa công) ác liệt vào đầu năm Giáp Ngọ (1834). Theo sử liệu thì vào cuối năm Quý Tỵ (1833), sau khi nhận lời cầu viện của Lê Văn Khôi, thủy quân Xiêm tiến đến Thuận Cảng (sông Vàm Nao). Bị tướng Trương Minh Giảng chỉ huy chận đánh, nên họ phải rút lui. Nhưng tháng sau, tháng Giêng năm Giáp Ngọ (1834), họ lại tràn xuống, theo Sông Tiền. Quân Việt lui đến rạch Cỗ Hỗ (Chợ Thủ) thì đánh tan được quân Xiêm, buộc họ phải lui về giữ phủ Ba Cầu Nam thuộc Chân Lạp. Sau đó, quân Xiêm lại tổ chức tấn công. Tướng Trương Minh Giảng lại cho quân lui về Cổ Hỗ, đóng đồn hai bên bờ, cố phòng thủ.

Sử nhà Nguyễn chép:

Giặc Xiêm dẫn binh thuyền hơn trăm chiếc, từ Thuận Cảng xuống, bày ngang giữa dòng sông, ngày đêm dùng đại bác bắn phá quân ta. Ta chờ quân chi viện, nhưng giặc ở phía thượng nguồn bèn nhân đêm tối, thừa lúc nước ròng, noi theo hai bên tả hữu bờ sông, phóng lửa đốt thuyền quân ta, rồi giặc đem quân đến đồn phía tả ngạn mà đánh... Quản vệ Phạm Hữu Tâm đốc binh đánh từ giờ Dần đến giờ Tỵ, chém kẻ cầm đầu của giặc là Phi Nhã Khổ Lặc. Quân giặc chết nhiều, thây chồng lên nhau. Giặc liền lui. Ngài (vua Minh Mạng) xuống dụ ban khen... Tháng 10 năm Giáp Ngọ (1834), phong Thống chế Phạm Hữu Tâm tước Tân Phúc nam để tỏ rõ công đánh giặc Xiêm ở Thuận Cảng và ở Chiến Sai [6].

Sau lần đại bại này, quân Xiêm tháo chạy hết về nước.